TL1A 自免和發炎領域明星靶點，多家製藥公司爭相佈局

Novoprotein 2023-10-25 19:06 發表於浙江

TL1A與受體DR3結合，活化TRADD路徑。此複合物透過調節下游路徑TRAF2、RIP1、PI3K、MAPKs、NF-kB等發揮促發炎作用，進而調節細胞激素、趨化因子的分泌。TL1A/DR3透過FADD、RIP3、Caspase-8/-3/-7等途徑參與促進細胞凋亡和壞死細胞死亡。NF-kB可活化c-IAP蛋白，負向調控細胞凋亡[1] 。

圖1. TL1A/DR3啟動的訊號傳導[1]
TL1A/DR3系統作為黏膜免疫反應、過敏和自體免疫的中樞調節因子。TL1A不是組成性表達，而是透過微生物和非微生物抗原刺激後在黏膜APCs(和其他類型的免疫細胞)中誘導表達。TL1A與功能性受體DR3結合，DR3由各種淋巴球群活化後表達。TL1A/DR3訊號透過應答淋巴球促進增殖並優化細胞激素產生，作為一個共刺激系統放大TCR或細胞激素提供的訊號。這項功能在次優淋巴細胞刺激條件下尤其重要。所有類型的效應T細胞(Teff: Th1, Th2, Th9, Th17)都對TL1A的刺激有反應。DR3也由調節性淋巴細胞(Tregs)表達，它們對TL1A的反應是增殖的，儘管這可能伴隨著抑制功能的暫時停止，特別是在急性發炎的情況下。DR3在先天淋巴樣細胞(ILCs)中也有表達，DR3訊號影響其功能。最後，在NK細胞和NK-T細胞以及CD8+淋巴球中也報告了TL1A/DR3訊息傳遞路徑。這種DR3在先天和適應性效應和調節群體中的普遍表達暗示了TL1A/DR3系統在黏膜免疫中的關鍵調節作用。此外，來自動物模型的實驗數據和來自患者的轉化數據表明，TL1A/DR3系統在過敏性肺部發炎和自體免疫疾病（如克羅恩病、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎和牛皮癬）中發揮了重要作用[2] 。

圖2. TL1A/DR3在免疫系統中的調節作用[2]

TL1A/DR3訊號通路在自體免疫和發炎性疾病中發揮關鍵作用，抑制TL1A有望用於治療自體免疫疾病和發炎性疾病。

標靶TL1A的藥物研發進展
目前全球已研發出數款在研TL1A抑制劑，包括單抗和雙抗，如PRA023、RVT-3101、TEV-48574、AMG 966和PF-07261271等。10月4日，賽諾菲與Teva就後者在研的用於治療發炎性腸道疾病（IBD）的TL1A單抗TEV'574達成了共同開發的合作協議。根據協議，Teva將獲得4.6億歐元（約5億美元）預付款，以及最高可達9.4億歐元（約10億美元）的里程碑付款。
表1.部分標靶TL1A的藥物研發進度（源自藥渡資料庫）

Novoprotein提供TL1A系列標靶蛋白，適用於標靶抗體藥物研發、功能評估及品質控制等不同環節的需求。此外，Novoprotein還提供多種TNF超家族成員蛋白（TNF-α、4-1BB ligand、CD40 ligand、LIGHT、TRAIL、APRIL、BAFF、RANK ligand、OX40 ligand、FAS ligand、CD27等），可用於特異性TL1A抗體篩檢。

部分數據展示

Immobilized Recombinant Human TL1A (N-6His) ( Cat#C27H ) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Human TL1A Antibody (9H5) (Cat#NC092). The ED50 of Human TL1A Antibody (955) (Cat#H5) (Cat#H5) (Cat#H5) (Cat#H5) NC092) is 3.25 ng/ml.

Immobilized Recombinant Mouse TL1A (N-8His-Flag) ( Cat# C29D ) at 1μg/ml (100 μl/well) can bind Human TL1A Antibody (9H5) (Cat# NC092). The ED50 of Human TL1A Antibody (95) (Cat# NC092) is 2.94 ng/ml.

Immobilized Recombinant Rhesus Macaque TL1A (N-6His-Flag) ( Cat#C28Y ) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Human TL1A Antibody (9H5) (Cat#NC092). The ED50 of Human 1TLA) (Cat#NC092) is 16.53 ng/ml.