GMP級IL-2/IL-7/IL-15成功通過DMF備案，加速細胞治療藥物申報進程！

Novoprotein 2023-01-31 17:04 發表於浙江

　　近日，傳奇生物宣佈其CAR-T產品Carvykti（西達基奧崙賽）在2022年第四季度收入5500萬美元，加上第二季度2400萬美元和第三季度5500萬美元的銷售額，Carvykti在2022年的總銷售額為1.34億美元。該產品作為全球首款中國自主研發的BCMA CAR-T產品，於2022年2月28日在美國獲FDA批准上市。
　　生物製品獲批IND申報的主要挑戰之一包括原輔料的質量控制。IND申報要求需盡可能使用無動物源性的生產原料，以降低引入外源病毒的風險。近岸蛋白提供自主研發的一系列無動物源性GMP級細胞因數，其中IL-2/IL-7/IL-15已完成美國FDA DMF備案（跳轉至文章末查看什麼是FDA DMF備案以及備案的意義）。IL-2/IL-7/IL-15在T細胞增殖、T細胞亞群的生長以及提高CAR-T產品療效和持久性方面發揮重要作用。近岸蛋白GMP級IL-2/IL-7/IL-15成功通過DMF備案，將加速細胞治療藥物的FDA申報進程！
　　CAR-T療法，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法，由於其在臨床腫瘤治療上取得很好的效果，是一種非常有前景的腫瘤治療藥物。細胞因數IL-2、IL-7和IL-15已被發現能刺激T細胞的生長。

IL-2
白細胞介素2(Interleukin-2, IL-2)是一種15kDa的分泌蛋白，具有4-α-螺旋束結構。作為T細胞相關生長因數，促進T細胞存活，增強T細胞的殺傷活性。IL-2還可增強NK細胞的殺傷活性，並促進B細胞產生免疫球蛋白。此外，它有助於調節性T細胞（Treg）的發育，從而產生外周T細胞免疫耐受性。
IL-7
白細胞介素7（Interleukin-7, IL-7）是IL-2相關細胞因數家族的一員，通過受體的γ c（gamma c）亞單位，刺激T細胞的存活、增殖與平衡。IL-7可替代IL-2用於T細胞活化，並可避免IL-2對Treg的啟動引起的免疫耐受。有研究表明IL-7在註射疫苗或細胞治療中可擴增抗原特異性T細胞；IL-7也能夠促進化療或造血幹細胞移植後的T細胞恢復。
IL-15
白細胞介素15（Interleukin-15，IL-15）是IL-2細胞因數家族成員之一，通過γ c（gamma c）受體亞單位發揮生物學功能。IL-2與IL-15都參與早期T細胞增殖與啟動，IL-15的抗腫瘤活性還來源於通過非抗原特異性方式直接啟動CD8+效應T細胞。IL-15可對抗IL-2引起的細胞凋亡，並維持CD8+的記憶性T細胞，對維持長時間抗腫瘤活性非常重要。

　　Hopkins B等人進行了一項實驗設計，研究不同組合IL-2、IL-7、IL-15對T細胞亞群生長的影響。結果表明，CD4+和CD8+ naïve T細胞分別在中等濃度的IL-2和IL-7組合以及IL-7作用下可以有效生長。CD4+和CD8+記憶細胞分別在中等濃度IL-2和IL-15組合以及中等濃度IL-7和IL-15組合中有利【1 ^】。Coppola C等研究結果表明IL-2和IL-7在促進活化的CD4+ T細胞的最佳增殖和存活方面存在協同作用^【2】。
　　對於多發性骨髓瘤(MM)， B細胞成熟抗原(BCMA)靶向CAR-T細胞取得了出色的完全緩解率，但不幸的是，患者經常在接受治療的一年內復發。持久性的增加和功能障礙的減少是增強CAR-T細胞反應持久性的關鍵特徵，在生產過程中使用的細胞因數是一個關鍵影響因素。Battram AM等研究者比較了IL-2, IL-15和IL-15/IL-7組合對ARI2h表型和功能的影響，ARI2h是一種BCMA導向的CAR-T細胞，目前正在用於MM患者。研究表明每種細胞因數條件都適合ARI2h細胞的擴增，具有明顯的體外活性。然而，IL -15培養的ARI2h細胞在體內的療效和持久性得到了改善^【3】。
　　如果您使用了近岸蛋白的DMF備案系列產品並需要引用DMF編號，點擊下方按鈕提出授權申請，我們收到申請後，將向FDA提供DMF授權書。

什麼是FDA DMF？
藥品主文件（Drug Master Files, DMFs）是持有者遞交給FDA的存檔檔，內容包含用於人體的藥物產品在生產、加工、包裝和儲存過程中用到的生產設施、工藝流程、品質控制及其所用原料、包裝材料等詳細資訊^[4]。DMF作為一種參閱性資料在FDA中心檔案室（Central Document Room, CDR）存檔，用於一種或多種臨床申請（IND）、創新藥申請（NAD）、簡化新藥申請（ANDA）、生物製品許可證申請（BLA），以及上述各種申請的修正和補充。

進行FDA DMF備案的意義
原料供應商以DMF檔的形式將所需的技術內容直接遞交給FDA備案並獲得備案編號，藥物申報者可以直接使用DMF備案編號來代替申報過程中需要提供有關原料和輔料的具體資訊^[5]。DMF制度不僅能促進輔料審評與藥品審批有機結合，監管部門有效掌握藥品生產和上市的使用資訊，節約審批成本，提高審批效率，保證監督檢查能夠溯源；同時還能縮短註冊週期、減少由註冊要求差異造成的重複性研究，從而保證輔料生產企業有更多的精力投向研發領域，提升輔料行業的整體水準。

GMP級細胞因數產品特點：
（1）近岸蛋白所有GMP級產品實行GMP品質管制體系，保障物料及過程的可控性與可追溯性，並允諾可隨時配合客戶進行現場審計
（2）採用無動物源性材料生產和藥用輔料製劑
（3）無菌、無氨苄抗生素、無HBV、HCV、HIV等病原體、無支原體
（4）內毒素低於10EU/mg、宿主蛋白殘留低於0.005%、外源性DNA殘留低於100pg/mg
（5）純度高、活性高、穩定性高
（6）批間一致性好
（7）藥用西林瓶包裝